自噬是一個(gè)緊密協(xié)調(diào)的過程，它將錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、受損或老化的細(xì)胞器以及突變的蛋白質(zhì)隔離在稱為自噬體的雙膜囊泡中，最終與溶酶體融合，導(dǎo)致隔離成分降解。早期研究結(jié)果表明自噬在癌癥中具有雙重作用，越來越多的研究有助于加深對(duì)自噬影響癌癥發(fā)生和進(jìn)展的潛在機(jī)制的理解。現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為自噬會(huì)抑制腫瘤的發(fā)生，但有證據(jù)表明，在已建立的腫瘤中，不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)和增加的代謝活動(dòng)需要自噬的支持，從而導(dǎo)致自噬依賴性以維持腫瘤。此外，自噬在腫瘤細(xì)胞本身(內(nèi)源性)和周圍基質(zhì)(外源性)中具有重要功能，這兩者都對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和耐藥性有影響?？傮w而言，自噬的效果似乎取決于腫瘤分期、特定致癌突變和細(xì)胞環(huán)境。考慮到自噬在癌癥生物學(xué)中的關(guān)鍵作用，它成為癌癥治療的新靶點(diǎn)。

1. 納米受體通過模擬選擇性自噬受體促進(jìn)突變型p53蛋白降解

在一些癌癥中，突變型p53促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性，靶向蛋白質(zhì)降解被視為一種有效的治療策略。然而，缺乏特定的自噬受體限制了這一點(diǎn)。廣州南方醫(yī)科大學(xué)廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究所Longping Wen團(tuán)合成了模仿選擇性自噬受體的仿生納米受體(NRs)^[1]。NRs既具有靶向所需蛋白質(zhì)的成分，突變p53結(jié)合肽，也具有增強(qiáng)降解的成分，陽(yáng)離子脂質(zhì)。多肽可以結(jié)合突變型p53，而陽(yáng)離子脂質(zhì)同時(shí)靶向自噬體并提高自噬體的形成水平，增加突變型p53的降解。NRs在體外和患者來源的異種移植卵巢癌模型中得到了證實(shí)(圖1)。這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了通過蛋白質(zhì)降解治療疾病的可能方向。

                                                                                                             圖1 在ES-2卵巢癌模型中，NRs顯著提高化療療效

2. 溶酶體靶向納米粒子聚集逆轉(zhuǎn)癌癥免疫治療的免疫抑制腫瘤微環(huán)境

納米技術(shù)在臨床實(shí)踐中證明了其巨大的應(yīng)用價(jià)值。受未降解物質(zhì)過度積累引起的溶酶體腫脹的啟發(fā)，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院Qi Liu團(tuán)隊(duì)提出了一種用于癌癥治療的溶酶體靶向聚集納米顆粒(LTANP)^[2]。通過合理設(shè)計(jì)表面組成、性質(zhì)和顆粒間相互作用，LTANP在癌癥細(xì)胞的溶酶體中實(shí)現(xiàn)了有效的腫瘤積聚和選擇性靶向聚集，導(dǎo)致不可恢復(fù)的溶酶體腫脹，并最終誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞的溶酶體膜透化(LMP)。進(jìn)一步的分析表明，納米粒子聚集介導(dǎo)的LMP可以通過損害自噬溶酶體途徑、引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)和在黑色素瘤模型中將腫瘤免疫原性從“冷”逆轉(zhuǎn)為“熱”來有效觸發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)(圖2)。此外，LTANP可以與臨床批準(zhǔn)的程序性死亡配體-1(PD-L1)抗體結(jié)合，進(jìn)一步釋放T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，顯著增強(qiáng)抗腫瘤性能，抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)工作展示了合理設(shè)計(jì)的納米結(jié)構(gòu)在直接對(duì)抗癌癥方面的潛力，并為開發(fā)先進(jìn)的基于納米顆粒的癌癥治療提供了新的見解。

                                                                                                圖2 LTANP靶向溶酶體聚集，誘導(dǎo)LMP和ICD用于癌癥免疫治療

3. 侵襲性淋巴瘤對(duì)布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的反應(yīng)與慢性選擇性自噬相關(guān)

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一種侵襲性、高度異質(zhì)性的癌癥。布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑阻斷B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)依賴慢性活性BCR信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)致癌NF-κB的DLBCL的某些分子亞型特別有效。DLBCL的MCD基因亞型通常在BCR亞基CD79B和先天免疫適配器MYD88^L265P中發(fā)生突變，對(duì)化療有抵抗力，但對(duì)BTK抑制劑有異常反應(yīng)。然而，對(duì)BTK抑制劑反應(yīng)的潛在機(jī)制知之甚少。德國(guó)法蘭克福歌德大學(xué)醫(yī)院Thomas Oellerich團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MCD DLBCL中存在一種非規(guī)范形式的慢性選擇性自噬，其靶向泛素化的MYD88^L265P，以TBK1依賴的方式降解(圖3)^[3]。MCD腫瘤獲得遺傳和表觀遺傳改變，從而減弱這種自噬性腫瘤抑制途徑。相比之下，BTK抑制劑促進(jìn)MYD88^L265P的自噬降解，從而解釋了它們?cè)贛CD DLBCL中的特殊臨床益處。

                                                                                                        圖3 慢性選擇性自噬調(diào)節(jié)MCD DLBCL中My-T-BCR信號(hào)通路

云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥細(xì)胞系、癌癥檢測(cè)和自噬相關(guān)指標(biāo)及上述p53、PD-L1、BTK、TBK1等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行自噬與癌癥相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Huang X, Cao Z, Qian J, et al. Nanoreceptors promote mutant p53 protein degradation by mimicking selective autophagy receptors. Nat Nanotechnol. 2024;19(4):545-553. (IF=38.1)

[2]Xing Y, Yang J, Peng A, et al. Lysosome Targeted Nanoparticle Aggregation Reverses Immunosuppressive Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy. Adv Mater. Published online October 2, 2024. (IF=27.4)

[3]Phelan JD, Scheich S, Choi J, et al. Response to Bruton's tyrosine kinase inhibitors in aggressive lymphomas linked to chronic selective autophagy. Cancer Cell. 2024;42(2):238-252.e9. (IF=48.8)