鐵死亡，一種鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的細(xì)胞死亡方式，近年來在癌癥研究中嶄露頭角。這種細(xì)胞死亡模式不同于傳統(tǒng)的凋亡、自噬等機(jī)制，其核心在于細(xì)胞內(nèi)鐵離子和活性氧的積累，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，最終破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，引發(fā)細(xì)胞死亡。癌癥細(xì)胞由于快速增殖和對鐵的高需求，往往更容易受到鐵死亡的影響。研究表明，腫瘤細(xì)胞存在“鐵成癮”現(xiàn)象，即它們對鐵離子的攝取和利用遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。這一特性使得鐵死亡成為癌癥治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。通過誘導(dǎo)鐵死亡，可以有效地消滅癌細(xì)胞，而對正常細(xì)胞的影響較小。盡管目前大多數(shù)研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段，但鐵死亡在癌癥治療中的應(yīng)用前景令人期待，未來有望為癌癥患者帶來更為有效和個(gè)性化的治療方案。

1. SLC13A3通過賦予細(xì)胞鐵死亡抵抗性來破壞腫瘤免疫

免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)觸發(fā)腫瘤鐵死亡。然而，大多數(shù)患者對ICB無反應(yīng)。腫瘤可能在腫瘤微環(huán)境中(TME)逃避鐵死亡。美國安娜堡密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科Weiping Zou團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SLC13A3是腫瘤細(xì)胞中的itaconate轉(zhuǎn)運(yùn)體，賦予腫瘤鐵死亡抵抗力，降低腫瘤免疫力和ICB的有效性^[1]。機(jī)制上，腫瘤細(xì)胞通過SLC13A3從腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)攝取itaconate，從而激活NRF2-SLC7A11途徑，逃避免疫介導(dǎo)的鐵死亡(圖1)。巨噬細(xì)胞中ACOD1(itaconate合成的必需酶)的缺失、腫瘤中SLC13A3的基因消融或抑制SLC13A3均使腫瘤對鐵死亡敏感，抑制腫瘤進(jìn)展，并增強(qiáng)ICB的有效性。這項(xiàng)研究揭示了SLC13A3-itaconate-NRF2-SLC7A11軸是腫瘤微環(huán)境中以前未被發(fā)現(xiàn)的免疫逃避機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)SLC13A3是一個(gè)有潛力的抗癌靶點(diǎn)。

                                                                                                     圖1 SLC13A3通過賦予細(xì)胞鐵死亡抵抗性來破壞腫瘤免疫

2. PD-1信號(hào)限制磷脂磷酸酶1的表達(dá)并促進(jìn)腫瘤內(nèi)CD8⁺ T細(xì)胞鐵死亡

TME促進(jìn)免疫細(xì)胞的代謝重編程和功能障礙。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物治療中心Yi Zhang團(tuán)隊(duì)研究了TME對CD8⁺ T細(xì)胞磷脂代謝的影響^[2]。在肺癌中，與外周血CD8⁺ T細(xì)胞相比，腫瘤內(nèi)CD8⁺ T細(xì)胞的磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)水平較低。腫瘤內(nèi)CD8⁺ T細(xì)胞表達(dá)磷脂酰磷酸酶1(PLPP1)的量減少，該酶催化PE和PC的合成。T細(xì)胞特異性刪除Plpp1會(huì)損害抗腫瘤免疫功能并通過鐵死亡促進(jìn)T細(xì)胞死亡。TME中的不飽和脂肪酸刺激Plpp1^-/- CD8⁺ T細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。機(jī)制上，程序性死亡受體1(PD-1)信號(hào)在CD8⁺ T細(xì)胞中誘導(dǎo)GATA1結(jié)合Plpp1的啟動(dòng)子區(qū)域，從而抑制Plpp1的表達(dá)(圖2)。PD-1阻斷增加了Plpp1的表達(dá)并恢復(fù)了CD8⁺ T細(xì)胞的抗腫瘤功能，但未能挽救Plpp1^-/- CD8⁺ T細(xì)胞的功能障礙。因此，PD-1信號(hào)調(diào)節(jié)CD8⁺ T細(xì)胞的磷脂代謝，這對免疫治療具有治療意義。

                                                                                            圖2 PD-1信號(hào)限制磷脂磷酸酶1的表達(dá)并促進(jìn)腫瘤內(nèi)CD8⁺T細(xì)胞鐵死亡

3. Zeb1通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)酶表達(dá)和磷脂組成介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT/可塑性相關(guān)的鐵死亡敏感性

治療抵抗和轉(zhuǎn)移是癌癥中最致命的兩個(gè)步驟，通常是由上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)程序的部分激活引起的。德國埃爾蘭根-紐倫堡弗里德里希-亞歷山大大學(xué)Nikolaus Fiebiger分子醫(yī)學(xué)中心Thomas Brabletz團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，包括TGFβ刺激和獲得性治療抵抗在內(nèi)的各種形式的EMT激活會(huì)增加癌細(xì)胞的鐵死亡易感性，這取決于EMT轉(zhuǎn)錄因子Zeb1^[3]。Zeb1通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶甾醇酰-CoA脫氫酶1(SCD)、脂肪酸合成酶(FASN)、脂肪酸脫氫酶2(FADS2)、極長鏈脂肪酸5(ELOVL5)和長鏈?；o酶A合成酶4(ACSL4)的差異表達(dá)，增加了含有促鐵死亡多不飽和脂肪酸(PUFA)的磷脂與具有細(xì)胞保護(hù)作用的單不飽和脂肪酸(MUFA)磷脂的比例(圖3)。這些結(jié)果提示可以將鐵死亡激活劑與SCD抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于表達(dá)高水平Zeb1的侵襲性癌癥的治療。

                                                                               圖3 抑制調(diào)節(jié)PUFA與MUFA比率的關(guān)鍵酶以Zeb1依賴的方式影響鐵死亡敏感性

云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥細(xì)胞系、癌癥檢測和鐵死亡相關(guān)指標(biāo)及上述NRF2、SLC7A11、GATA1、Zeb1、SCD、FASN、ACSL4等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行鐵死亡與癌癥相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Lin H, Tison K, Du Y, et al. Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance. Cancer Cell. 2024;42(12):2032-2044.e6. (IF=48.8)

[2]Ping Y, Shan J, Qin H, et al. PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis. Immunity. 2024;57(9):2122-2139.e9. (IF=25.5)

[3]Schwab A, Rao Z, Zhang J, et al. Zeb1 mediates EMT/plasticity-associated ferroptosis sensitivity in cancer cells by regulating lipogenic enzyme expression and phospholipid composition. Nat Cell Biol. 2024;26(9):1470-1481. (IF=17.3)