利用抗體阻斷免疫檢查點分子的癌癥免疫療法在多種癌癥中具有臨床活性，但反應率有限，而且經(jīng)常腫瘤進程還是會發(fā)展。為此，科學家一直在努力尋找進一步增強抗PD-1/PD-L1療法作用的方法，其中一種思路是找到在腫瘤中促進藥物耐受的分子，并對其進行干預。腫瘤微環(huán)境中的可溶性的且能與細胞結合的因子對腫瘤免疫有負面影響，能夠抑制免疫反應。有研究證明GDF-15（growth differentiation factor 15），TGF-β超家族的一員，能在許多癌癥類型中大量產(chǎn)生，在腫瘤微環(huán)境中高表達，可抑制抗腫瘤免疫反應。在臨床前癌癥模型中，GDF-15阻斷可協(xié)同增強抗PD-1介導的抑制檢查點的效果。

2024年12月11日，有研究團隊在《Nature》期刊上發(fā)表了題為“Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours”的文章，在一項人體1-2a期研究中，對抗PD-1/抗PD-L1治療無效的晚期癌癥患者接受了visugromab（CTL-002）中和抗體（抗GDF-15抗體）與抗PD-1抗體nivolumab的聯(lián)合治療。研究發(fā)現(xiàn)，在一些非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌（UC）患者中，聯(lián)合治療實現(xiàn)了持久和深度的反應，在篩選后確定GDF-15具有免疫抑制功能。治療后，細胞毒性T細胞的腫瘤浸潤、增殖、interferon-γ（干擾素γ）相關信號和granzymeB（GZMB，顆粒酶B）表達水平升高。表明中和GDF-15有望克服癌癥對免疫檢查點抑制的耐藥性。

研究者首先開展了1期臨床實驗，招募了25名腫瘤患者。采用“3+3”劑量遞增方案，患者首先接受了一定劑量的visugromab，一定時間后加入PD-1抑制劑nivolumab。1期臨床結果顯示，visugromab與nivolumab聯(lián)用不會引起嚴重的副作用，無劑量限制性毒性（DLT），并且聯(lián)合療法使用后，部分患者表現(xiàn)出顯著的臨床獲益，包括部分緩解（PR）和完全緩解（CR），在部分患者中觀察到T細胞的增殖活性更強，腫瘤浸潤T細胞數(shù)量增加，包括CD8⁺T細胞和CD3⁺GZMB⁺ 細胞毒性T細胞。（見圖1）

圖1. 1期臨床實驗，visugromab聯(lián)合nivolumab使用

（圖片來源于《Nature》雜志）

為了確定受GDF-15影響的腫瘤類型，研究者進行了綜合高通量泛癌癥免疫轉錄組學分析。從癌癥基因組圖譜（TCGA）中檢索了33種癌癥類型的臨床數(shù)據(jù)，包括大約10000個患者來源的腫瘤，詳細分析了GDF15在腫瘤和正常組織中的表達模式。在轉錄組學分析的基礎上，研究者認為NSCLC和UC是對GDF-15中和敏感的腫瘤類型，故而選擇了這兩種腫瘤類型進行進一步的2a期研究。（見圖2）

圖2. TCGA數(shù)據(jù)中GDF15與免疫特征抑制的相關性

（圖片來源于《Nature》雜志）

基于1期臨床得到的安全性結果，在2a期臨床中招募了27名NSCLC和27名UC患者參與實驗，這些患者為抗PD-1/PD-L1治療耐藥或復發(fā)的晚期癌癥患者。在2a期臨床中，患者接受了visugromab和nivolumab聯(lián)合治療。在NSCLC和UC患者中，聯(lián)合治療的總體腫瘤緩解率（ORR）分別為19.0%和18.5%，顯著高于單一抗PD-1治療在此類患者中的ORR（0–5%）。（見圖3）

圖3. Visugromab和nivolumab聯(lián)合使用可誘導部分抗PD-1/PD-L1復發(fā)或耐藥性晚期NSCLC和UC的緩解

（圖片來源于《Nature》雜志）

由于在1期visugromab治療中觀察到T細胞密度增加，因此研究者進行了進一步深入的RNA分析，發(fā)現(xiàn)visugromab治療誘導了炎癥基因如CXCL9、CXCL10、CCL8、CCR5和IRF7的表達，且與干擾素和細胞因子信號傳導相關的通路也被誘導了。進一步研究結果表明具有干擾素-γ誘導作用的CXCL9/10的血清表達水平在治療后顯著升高。（見圖4）

圖4. 干擾素γ信號在部分抗PD-1和PD-L1復發(fā)或耐藥晚期癌癥中的誘導作用

（圖片來源于《Nature》雜志）

GDF-15通過抑制T細胞遷移和激活，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用。聯(lián)合療法提升了腫瘤內(nèi)部浸潤T細胞的數(shù)量，如CD8⁺T細胞；PD-L1陽性的腫瘤細胞占比開始發(fā)生下降；GZMB和干擾素-γ等關鍵免疫效應因子的表達顯著增加；且腫瘤體積顯著減小甚至腫瘤完全緩解。相較于常規(guī)抗PD-1療法，聯(lián)合療法可以使患者的復發(fā)時間延后，增強抗腫瘤免疫反應，使患者的腫瘤體積得到更有效地控制。靶向GDF-15的抗體與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，可能可以成為進一步增強現(xiàn)有免疫療法效果的潛在策略。

云克隆開發(fā)了與該研究相關的靶標產(chǎn)品，部分指標節(jié)選如下：

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