促卵泡激素（Follicle-Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）是由垂體前葉促性腺激素細胞合成的糖蛋白激素，其經(jīng)典功能是調(diào)控卵巢卵泡發(fā)育和精子發(fā)生。長期以來，F(xiàn)SH的合成被認為主要受下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）家族成員激活素（Activin）的調(diào)控。2025年1月，《Science》雜志上發(fā)表了一篇題為“Muscle-derived myostatin is a major endocrine driver of follicle-stimulating hormone synthesis”的文章，在這項研究中，研究者揭示肌肉分泌的肌肉生長抑制素（Myostatin，MSTN）竟是FSH合成的核心內(nèi)分泌驅(qū)動因子，并建立了一條全新的“肌肉-垂體”內(nèi)分泌軸。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了現(xiàn)有的科學(xué)認知，還為理解肌肉與生殖系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系提供了新的視角。

傳統(tǒng)觀點認為，垂體局部產(chǎn)生的Activin B是FSH合成的核心驅(qū)動因素。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)相對于野生（WT）小鼠，全身性Inhbb敲除（KOs）小鼠（無法生成Activin B）的血清FSH水平顯著升高。黃體生成素（LH）在Inhbb KO雄性小鼠中也升高，但在雌性小鼠中沒有增加。這與Fshb的mRNA表達量在兩性中升高，而LHβ（Lhb）表達量只在雄性中升高有關(guān)。接著，研究人員對比了WT小鼠和促性腺激素細胞特異性Inhbb條件敲除（Inhbb cKOs）小鼠的血清FSH和LH的濃度，在兩組之間并沒有差異。這些數(shù)據(jù)表明，小鼠FSH合成不需要促性腺激素衍生的Activin B，Inhbb KOs中FSH表達量升高可能是由于促性腺抑制素B負反饋減少所致。（見圖1）

為尋找替代激活素的信號通路，研究人員聚焦于TGF-β家族的另一I型受體——轉(zhuǎn)化生長因子β受體Ⅰ（TGFBR1）。

研究人員發(fā)現(xiàn)垂體特異性敲除Tgfbr1的小鼠血清FSH分泌減少，而LH沒有改變。盡管血清FSH分泌減少，但RT-qPCR結(jié)果顯示Tgfbr1 cKO小鼠垂體Fshb的表達量并未降低，垂體促性腺激素釋放激素受體（Gnrhr）表達量增加。另外，Tgfbr1 cKO也導(dǎo)致雌性小鼠卵巢卵泡發(fā)育停滯、產(chǎn)仔數(shù)減少，雄性小鼠睪丸重量下降。這些數(shù)據(jù)說明，TGFBR1可以調(diào)節(jié)FSH的分泌。

 研究人員推測同時敲除激活素受體1B（ACVR1B）和TGFBR1可能導(dǎo)致FSH缺陷。實驗結(jié)果表明，在Acvr1b/Tgfbr1雙敲除（dcKO）小鼠中幾乎檢測不到FSH，而LH在雌性中升高，在雄性中降低。dcKO雌性小鼠表現(xiàn)出不育，卵巢和子宮重量減輕，卵泡生成在早期竇狀卵泡階段就停滯。雄性dcKO小鼠的睪丸重量減少，但在對照和dcKO小鼠的生精小管中均檢測到成熟精子。這些數(shù)據(jù)進一步說明，F(xiàn)SH優(yōu)先受TGFBR1調(diào)節(jié)，且有一部分由ACVR1B進行補償。（見圖3）

接著，研究人員結(jié)合已報道的研究結(jié)果篩選配體，發(fā)現(xiàn)只有MSTN和生長分化因子11（GDF11）符合要求。通過體外實驗，研究者發(fā)現(xiàn)MSTN和GDF11均能刺激小鼠永生性腺促性腺激素樣細胞系（LβT2）中Fshb啟動子-熒光素酶活性，MSTN和GDF11的刺激作用依賴于激活素II型受體A（ACVR2A）。這些數(shù)據(jù)說明，MSTN和GDF11能刺激FSH合成。

在體內(nèi)，研究者用MSTN或GDF11中和抗體處理雄性/雌性WT小鼠4周。雄性小鼠：用GDF11中和抗體處理后，體重在第1周減少約7%，3周后恢復(fù)，F(xiàn)SH呈劑量依賴性下降，4周后回升；MSTN中和抗體處理的小鼠FSH和LH無變化。雌性小鼠：用GDF11或MSTN中和抗體處理使FSH水平降低，且GDF11中和抗體處理組優(yōu)勢卵泡數(shù)減少，但對FSH細胞總數(shù)無影響，LH和抑制素B水平無變化。這些研究表明GDF11和MSTN中和抗體對小鼠FSH等生殖激素水平有不同程度影響，且在雌雄小鼠間表現(xiàn)有差異。（見圖4）

循環(huán)中的MSTN主要由骨骼肌產(chǎn)生，在垂體中不表達。研究人員通過對生殖系敲除（Mstn KO）和肌肉特異性敲除（Mstn cKO）小鼠的生殖表型進行分析發(fā)現(xiàn)：Mstn KO和Mstn cKO小鼠的血清FSH水平顯著降低，并伴隨生育力下降。在Mstn KO小鼠中，通過腺相關(guān)病毒-肌肉生長抑制素（AAV-MSTN）在KO雄性小鼠中恢復(fù)MSTN，使血清FSH增加65%，證實了Mstn對FSH的合成具有驅(qū)動作用。

盡管MSTN是FSH的主要驅(qū)動因子，但研究揭示了其他因子的補償作用：在MSTN缺失背景下，GDF11和激活素A/B仍可維持低水平FSH。這種冗余機制解釋了為何Mstn KO小鼠仍保留部分生育能力，而同時敲除Acvr1b和Tgfbr1的小鼠則完全FSH缺陷。為排除小鼠模型的物種特異性，研究者在大鼠中重復(fù)抗體中和實驗，發(fā)現(xiàn)MSTN/GDF11中和抗體同樣顯著降低FSH水平，提示這一機制在哺乳動物中具有保守性。（見圖5）

總的來說，該研究顛覆了“激活素主導(dǎo)FSH合成”的傳統(tǒng)模型，提出MSTN是核心內(nèi)分泌驅(qū)動因子，而激活素僅起次要作用，建立了“肌肉-垂體”這一全新的內(nèi)分泌軸，為生殖生物學(xué)和代謝調(diào)控的交叉研究開辟了新方向。未來，針對MSTN信號的精準(zhǔn)干預(yù)可能成為生殖疾病治療的新突破口，但需謹慎評估其對生育功能的潛在影響。

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