鐵死亡是一種鐵依賴性、脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，其核心特征包括鐵代謝紊亂、谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性抑制、脂質(zhì)過氧化物積累及線粒體膜結(jié)構(gòu)破壞。近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與炎癥性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、結(jié)直腸癌(CRC)等腸道疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，成為病理機(jī)制研究與治療策略開發(fā)的新方向。在腸道疾病中，鐵死亡的激活常與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相互交織。深入研究鐵死亡與腸道微環(huán)境(如免疫細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò))的交互機(jī)制，開發(fā)特異性調(diào)控靶點(diǎn)，并結(jié)合多組學(xué)技術(shù)探索個體化治療策略，將是未來研究的重點(diǎn)。鐵死亡作為連接代謝、氧化應(yīng)激與細(xì)胞死亡的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，有望為腸道疾病的精準(zhǔn)干預(yù)開辟新路徑。

1. NEDD4L介導(dǎo)腸上皮細(xì)胞鐵死亡以限制炎癥性腸病和結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生

許多關(guān)鍵蛋白的功能喪失或增加會導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院Wenlong Lin團(tuán)隊(duì)的研究表明，NEDD4L，一種HECT家族E3泛素連接酶，在維持腸道穩(wěn)態(tài)中起重要作用^[1]?？肆_恩病、UC和CRC患者的腸上皮細(xì)胞(IEC)中NEDD4L的表達(dá)受到顯著抑制。NEDD4L敲除加劇了由硫酸葡聚糖鈉(DSS)和2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎以及由偶氮甲烷和DSS誘導(dǎo)的CRC。從機(jī)制上講，IEC中NEDD4L的缺乏通過降低SLC3A2的蛋白質(zhì)表達(dá)而不影響其基因表達(dá)，從而抑制了關(guān)鍵鐵死亡調(diào)節(jié)因子GPX4的表達(dá)，最終促進(jìn)了DSS誘導(dǎo)的IEC鐵死亡(圖1)。此外，鐵死亡抑制劑降低了NEDD4L缺陷小鼠對結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)CRC的易感性。因此，NEDD4L是IEC鐵死亡的重要調(diào)節(jié)因子，維持腸道穩(wěn)態(tài)，使其成為診斷和治療IBD的潛在臨床靶點(diǎn)。

                                                                                                            圖1 NEDD4L介導(dǎo)IEC鐵死亡以限制IBD和CRC發(fā)生

2. 鐵死亡靶向口服給藥系統(tǒng)用于放射性結(jié)腸炎治療

放射性結(jié)腸炎是盆腔放療患者腹瀉和便血的主要原因。暨南大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院材料科學(xué)與工程系Mingxian Liu團(tuán)隊(duì)從鐵死亡的角度探討了放射性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制^[2]。他們在埃洛石粘土納米管外原位生長CeO₂，管腔內(nèi)負(fù)載鐵死亡抑制劑去鐵酮（DFP），制備含維生素E（VE）的穩(wěn)定Pickering乳液(CeO₂@HNTs@DFP@VE，命名為CHDV），通過抑制鐵死亡來緩解放射性結(jié)腸炎。在CeO₂能夠清除活性氧，而DFP則可以緩解鐵應(yīng)激。這兩種策略有效地抑制了脂質(zhì)過氧化，挽救了腸道微環(huán)境中的鐵死亡。埃洛石粘土納米管在緩解結(jié)腸炎、通過靜電吸附靶向炎癥結(jié)腸以及作為乳液的界面穩(wěn)定劑方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用(圖2)。這種基于鐵死亡的策略在體外和體內(nèi)均有效，為通過合理調(diào)節(jié)特定氧化應(yīng)激來保護(hù)放療提供了有前景的候選方案。

                                                                                                               圖2 CHDV Pickering乳劑的合成方法和治療機(jī)理示意圖

3. SELENOI在結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌中作為鐵死亡通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

硒蛋白GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而，目前尚不清楚是否還有其他硒蛋白參與鐵死亡的調(diào)節(jié)，特別是在腸道疾病中。中國農(nóng)業(yè)大學(xué)營養(yǎng)與健康系Jiaqiang Huang團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，硒蛋白I(Selenoi)通過維持醚脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)來預(yù)防鐵死亡^[3]。在IEC中特異性敲除Selenoi會誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，導(dǎo)致腸道再生受損和結(jié)腸腫瘤生長受阻。從機(jī)制上講，Selenoi缺乏會導(dǎo)致醚連接磷脂酰乙醇胺(ePE)顯著減少，而醚連接磷脂酰膽堿(ePC)顯著增加。ePE和ePC的失衡會導(dǎo)致磷脂酶A2，IIA型(Pla2g2a)和V型(Pla2g5)以及花生四烯酸15-脂氧合酶(Alox15)的上調(diào)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化過度。敲低PLA2G2A、PLA2G5或ALOX15可以逆轉(zhuǎn)鐵死亡表型，表明它們是SELENOI的下游效應(yīng)器。GPX4過表達(dá)無法挽救SELENOI敲低細(xì)胞的鐵死亡表型，而SELENOI過表達(dá)則能部分挽救GPX4敲低誘導(dǎo)的鐵死亡(圖3)。這表明SELENOI防止鐵死亡不依賴于GPX4。這些發(fā)現(xiàn)有力地支持了SELENOI在結(jié)腸炎和結(jié)腸腫瘤發(fā)生過程中作為鐵死亡抑制因子發(fā)揮作用的觀點(diǎn)。

                                                                                                              圖3 SELENOI過表達(dá)顯著減輕GPX4抑制誘導(dǎo)的體外鐵死亡

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相關(guān)動物模型

腸易激綜合征(IBS)大鼠模型

建模方法：

參考文獻(xiàn)

[1] Liang J, Wang N, Yao Y, et al. NEDD4L mediates intestinal epithelial cell ferroptosis to restrict inflammatory bowel diseases and colorectal tumorigenesis. J Clin Invest. 2024;135(3):e173994. (IF=13.3)

[2] Feng Y, Luo X, Li Z, et al. A ferroptosis-targeting ceria anchored halloysite as orally drug delivery system for radiation colitis therapy. Nat Commun. 2023;14(1):5083. (IF=14.7)

[3] Huang X, Yang X, Zhang M, et al. SELENOI Functions as a Key Modulator of Ferroptosis Pathway in Colitis and Colorectal Cancer. Adv Sci (Weinh). 2024;11(28):e2404073. (IF=14.3)