鐵死亡：破解神經(jīng)退行性疾病的氧化密碼 —— 從鐵穩(wěn)態(tài)失衡到靶向治療新紀元
鐵死亡是鐵和脂質(zhì)過氧化介導的調(diào)節(jié)細胞死亡的一種形式。最近的證據(jù)強烈表明，鐵死亡與各種神經(jīng)退行性疾病(ND)有關(guān)，特別是阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、多發(fā)性硬化癥(MS)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等。在健康大腦中，鐵參與多種關(guān)鍵生理過程，如髓鞘形成、神經(jīng)遞質(zhì)合成和抗氧化酶功能。鐵代謝受到嚴格調(diào)控，以確保其在細胞內(nèi)維持安全水平。然而，在衰老、炎癥和氧化應激的條件下，鐵穩(wěn)態(tài)易被打破，導致鐵超載。鐵超載會通過誘導脂質(zhì)過氧化反應，產(chǎn)生過量的自由基，進而損傷細胞膜和細胞器，最終導致細胞死亡，即鐵死亡。針對鐵死亡的治療策略成為神經(jīng)退行性疾病研究的新方向。鐵螯合劑、抗氧化劑等已被證實能在動物模型中減緩神經(jīng)退行性疾病的進展。鐵死亡為理解神經(jīng)退行性疾病的病理機制提供了新視角，靶向鐵死亡的治療策略顯示出潛在的應用前景。
1. 利用工程DFO納米片靶向不穩(wěn)定鐵池抑制PD治療中的鐵死亡
神經(jīng)元鐵死亡被認為是誘發(fā)PD的關(guān)鍵因素之一，帕金森病是由細胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池(LIP)中過量鐵積累引起的。LIP釋放的鐵離子導致活性氧(ROS)的異常產(chǎn)生，從而引發(fā)鐵死亡并加劇PD進展。貴州醫(yī)科大學地方病與民族病重點實驗室Chunlin Zhang團隊設(shè)計了一種多功能納米調(diào)節(jié)劑去鐵胺(DFO)集成納米片(BDPR NS)，該納米片靶向LIP以限制鐵死亡并預防PD[1]。這些BDPR-NS可以螯合游離鐵離子，從而改善LIP過載并調(diào)節(jié)鐵代謝。此外，BDPR NS可以通過減輕ROS的積累來減少脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生。更重要的是，BDPR NS可以特異性地在線粒體中積累，以抑制ROS的產(chǎn)生并減少線粒體鐵的積累。體內(nèi)實驗表明，BDPR-NS通過調(diào)節(jié)LIP和抑制鐵死亡，高效地減輕了多巴胺能神經(jīng)元的損失及其相關(guān)的行為障礙(圖1)。因此，基于BDPR的納米載體有望成為推進PD治療的潛在途徑。
圖1 使用BDPR NS進行PD治療的示意圖
2. 聚多酚抑制鐵死亡并調(diào)節(jié)tau液液相分離以減輕AD
AD其中一種致病機制涉及tau的液-液相分離(LLPS)，有助于形成致病性tau聚集體；另一種機制是鐵死亡。目前缺乏同時針對淀粉樣蛋白毒性和鐵死亡的治療策略。印度賈瓦哈拉爾·尼赫魯高級科學研究中心Thimmaiah Govindaraju團隊探討聚多酚，分別由多巴胺和左旋多巴組成的PDP和PLDP作為多功能藥物調(diào)節(jié)鐵死亡和AD之間的病理聯(lián)系的潛力[2]。聚多酚可以隔離不穩(wěn)定鐵池(LIP)，抑制Aβ和tau聚集，清除自由基，保護線粒體，防止鐵死亡，從而挽救神經(jīng)元細胞死亡(圖2)。此外，PLDP促進tau LLPS，并調(diào)節(jié)其分子間相互作用以抑制有毒tau聚集體的形成，為治療tau蛋白病提供了一種概念上的創(chuàng)新方法。
圖2 PLDP通過抑制Aβ42聚集來調(diào)節(jié)鐵死亡和淀粉樣蛋白毒性
3. SPY1通過調(diào)節(jié)GCH1和TFR1減少脂質(zhì)過氧化，抑制ALS中的神經(jīng)元鐵死亡
作為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)已被證明在ALS中下調(diào)。然而，ALS鐵死亡的機制尚不清楚。哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科Honglin Feng團隊發(fā)現(xiàn)ALS、鐵死亡與Speedy/RINGO細胞周期調(diào)節(jié)因子家族成員A(SPY1)之間存在高度相關(guān)性[3]。SPY1是一種“細胞周期蛋白樣”蛋白，已被證明可以通過抑制DNA損傷來提高hSOD1G93A細胞的存活率。ALS中SPY1表達的降低是由MDM2(一種核定位的E3泛素連接酶)介導的泛素化降解引起的。此外，SPY1被鑒定為一種新型的鐵死亡抑制劑，可減輕由失調(diào)的GCH1/BH4軸(鐵死亡的抗性軸)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白1(TFR1)誘導的鐵引起的脂質(zhì)過氧化(圖3)。此外，SPY1的神經(jīng)元特異性過表達通過上述兩種途徑顯著延遲了ALS轉(zhuǎn)基因小鼠的發(fā)生并延長了存活時間。這些結(jié)果表明，SPY1是鐵死亡和ALS的新靶點。
圖3 SPY1在hSOD1G93A小鼠中通過抵抗神經(jīng)元鐵死亡起保護作用
云克隆不僅可提供多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型，包括帕金森、阿爾茲海默癥、焦慮癥、慢性應激抑郁等，涵蓋常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病。還具有多個物種海馬神經(jīng)元細胞、腦干神經(jīng)元細胞、大腦皮層神經(jīng)元細胞、神經(jīng)小膠質(zhì)細胞、腦星形膠質(zhì)細胞等原代細胞，以及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病和鐵死亡檢測指標與上述GCH1、TFR1、GPX4、MDM2等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行鐵死亡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)研究。
相關(guān)動物模型
帕金森病(PD)小鼠模型
建模方法：
阿爾茨海默病(AD)大鼠模型
建模方法：
麻醉大鼠，麻醉后繼而固定于腦立體定位儀上。按照大鼠腦立體定位圖譜，以前囟為零起點，前囟后3.5mm處為穿刺點，中線右側(cè)旁開2mm，而后牙科鉆鉆開顱骨，采用微量注射器自腦表面垂直進針3mm，即：(AP=-3.5mm, ML=2.0mm, DV=3.0mm)，雙側(cè)海馬CA1區(qū)緩慢勻速注射Aβ1-40各10μg(1μL)，留針5min，退針后縫合傷口。造模后3d后，開始尾靜脈注射，注射生理鹽水，大鼠每只給藥100μl/次/d，連續(xù)給藥21d后，進行水迷宮行為學檢測。
參考文獻
[1]Lei L, Yuan J, Dai Z, et al. Targeting the Labile Iron Pool with Engineered DFO Nanosheets to Inhibit Ferroptosis for Parkinson's Disease Therapy. Adv Mater. 2024;36(41):e2409329. (IF=27.4)
[2]Moorthy H, Ramesh M, Padhi D, Baruah P, Govindaraju T. Polycatechols inhibit ferroptosis and modulate tau liquid-liquid phase separation to mitigate Alzheimer's disease. Mater Horiz. 2024;11(13):3082-3089. (IF=12.2)
[3]Wang D, Liang W, Huo D, et al. SPY1 inhibits neuronal ferroptosis in amyotrophic lateral sclerosis by reducing lipid peroxidation through regulation of GCH1 and TFR1. Cell Death Differ. 2023;30(2):369-382. (IF=13.7)