“老年癡呆癥”的病例最早由愛羅斯·阿爾茨海默發(fā)表，后來就以他的名字命名這種疾病為阿爾茨海默病（AD）。1901年阿爾茨海默在法蘭克福精神病院觀察到一位51歲的患者有奇怪的行為癥狀，喪失了短時記憶。1906年4月，患者去世，阿爾茨海默將病歷和腦送往他工作的慕尼黑克雷佩林實驗室。使用著色技術鑒定淀粉和神經原纖維混亂，發(fā)現(xiàn)了老年斑和神經纖維纏結，暗示二者可能與該病的發(fā)病密切相關。1906年11月，愛羅斯·阿爾茨海默進行了老年癡呆癥首次病理學和臨床癥狀演說。AD的發(fā)現(xiàn)距今已有百余年，但人們仍舊沒有成功的完全揭開這種疾病的神秘面紗。云克隆從2014年開始關注AD的發(fā)病機理、早期發(fā)現(xiàn)、治療等的進展，距今已有近10年，對相關研究進行了深入學習，形成了9篇AD相關的專題文稿，并匯總了相關靶標。

一、AD的發(fā)病機理篇

1. 不要放棄研究--阿茲海默癥研究工作者的福音

2. USP11或可揭秘為何女性更易患阿爾茨海默病

3. 阿爾茲海默癥疾病機理和潛在治療方法研究進展

這三篇文章主要介紹了AD的可能發(fā)病機理，包括神經系統(tǒng)減少產生神經遞質乙酰膽堿、β類淀粉蛋白（Beta amyloid protein，Aβ）在大腦中異常積聚為淀粉樣斑塊、tau過度磷酸化/去泛素化/乙?；?。根據(jù)研究結果知Abi3基因變異顯著增加了Aβ的積累并減少了斑塊周圍的小膠質細胞聚集，而常駐小膠質細胞可以吞噬細胞外Aβ斑塊。ABCA1和CPT1A參與了AD中?；鈮A和氨基酸的調節(jié)。女性大腦中過量的USP11水平會導致tau過度去泛素化，導致女性較男性有更多的異常tau蛋白沉積，從而增大女性患AD的風險。

圖1. Aβ斑塊加速tau蛋白擴散和人AD認知能力下降

（圖片來源于《Nature Neuroscience》雜志）

一、AD的早期發(fā)現(xiàn)篇

1. 如何盡早發(fā)現(xiàn)大腦里的“橡皮擦”？

2. 利用阿爾茨海默病生物標志物，可提前5~7年預測

以上兩篇文章介紹了如何早期診斷AD。目前沒有治療AD的特效藥，已有的治療手段僅能維持或減緩認知能力衰退的速度，而不能逆轉已經惡化的癡呆，所以AD的早期診斷十分重要。

研究表明AD患者腦脊液的Aβ42:40比值會出現(xiàn)升高，與此同時血漿中Aβ42:40比值會下降。因此若觀察到Aβ42:40比值有趨勢性的改變，再結合其他認知和心理檢測結果便可對AD做出預測性診斷。另外，通過大量的臨床樣本實驗檢測發(fā)現(xiàn)，血清外泌體GAP43、神經顆粒素、SNAP25和突觸囊泡蛋白Ⅰ可以作為阿爾茨海默病早期診斷的重要指標，可提前5年至7年對疾病進行預測。

二、AD的治療篇

1. “最漫長的告別”—阿爾茲海默癥和B細胞的關系

2. C8G可降低神經炎癥，有望治療阿爾茨海默病

3. 阿爾茲海默癥疾病機理和潛在治療方法研究進展

4. 一種新型神經炎癥反應水凝膠可延緩阿爾茨海默病的神經血管功能障礙和認知能力下降

AD是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。AD會嚴重影響患者的生活質量，F(xiàn)DA更是將之稱之為“毀滅性疾病”，但目前的藥物只能維持或減緩認知能力衰退的速度，故研究者一直致力于開發(fā)治療AD的特效藥物，以期治療疾病。

美國馬里蘭州巴爾的摩國家老齡研究所免疫學和分子生物學實驗室在《Nature Communications 》上發(fā)表過一篇關于阿爾茨海默病中B細胞作用的研究成果，該研究表明在AD疾病發(fā)作時對B細胞的治療性消耗可消除B細胞及其免疫球蛋白在大腦中的沉積并減輕AD小鼠海馬的Aβ斑塊負擔和小膠質細胞活化，故可將B細胞作為控制疾病進展的靶標。而《Brain》雜志上發(fā)表過一篇題為“Gamma subunit of complement component 8 is a neuroinflflammation inhibitor”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)C8G在神經炎癥中發(fā)揮作用，可作為神經炎癥抑制劑使用，抑制小膠質細胞的炎癥激活，為治療阿爾茨海默癥提供了新的可能。

此外，有研究表明高分子量乙酰透明質酸（HMM-HA）和神經營養(yǎng)因子NRG1是裸鼴鼠大腦微環(huán)境的兩個典型成分，有助于減輕與年齡相關的炎癥并維持神經元完整性。研究者認為優(yōu)化整合HMM-HA和NRG1以模擬裸鼴鼠腦微環(huán)境對AD治療有指導意義，故設計了神經炎癥反應性三聚甘油單硬脂酸酯(TM)-HA-NRG1水凝膠，結果顯示TM-HA-NRG1水凝膠治療后，顯著改善了AD小鼠認知能力下降，預期TM-HA-NRG1水凝膠可用于延緩AD的神經血管功能障礙和認知能力下降。還有研究表明毒蕈堿 M1 受體激動劑HTL9936可緩解認知損失，可作為治療AD記憶喪失的潛在候選藥物；選擇性激活TRN可減少海馬體和皮質中的淀粉樣蛋白斑塊負荷，因此，增強TRN活性可能是一種很有前景的 AD 治療策略。

三、實驗動物AD模型篇

morris水迷宮，為阿爾茨海默癥的研究保駕護航

云克隆可為AD疾病模型提供可靠的操作保證，通過腦立體定位技術向雙側海馬CA1區(qū)注射干擾物質以制備AD模型。云克隆還引進了Morris水迷宮實驗系統(tǒng)，由圓形水池、圖像自動采集和處理系統(tǒng)組成。圖像自動采集和處理系統(tǒng)主要由攝像機、計算機、圖像監(jiān)視器組成，動物入水后啟動監(jiān)測裝置，記錄動物運動軌跡，實驗完畢自動分析報告相關參數(shù)。借助實驗動物建模平臺及Morris水迷宮實驗系統(tǒng)，云克隆可提供實驗動物AD模型，助力AD研究。

AD相關靶標匯總如下：

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