一種新型的細胞死亡方式——NETosis
什么是NETosis？
NETosis是中性粒細胞的炎性細胞死亡方式?；罨闹行粤＜毎ㄟ^向細胞外釋放由解聚的染色質和細胞內顆粒蛋白組成的細胞捕獲網(wǎng)（Neutrophil extracellular traps，NETs），以捕獲和殺死病原體。在NETs形成過程中伴隨著中性粒細胞的死亡，這種新型的死亡方式不同于細胞凋亡和細胞壞死，被稱為NETosis。
NETosis發(fā)生機制
病原體：如細菌、真菌、病毒；
活化的血小板；
鈣離子載體（CaIono）等
這些誘導物可以促進NETosis關鍵蛋白中性粒細胞彈性蛋白酶（Neutrophil Elastase，NE）、髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）和肽基精氨酸脫亞氨酶Ⅳ(Peptidearginine Deaminase 4，PAD4)的轉錄和翻譯，PAD4入核，核組蛋白被PAD4瓜氨酸化，使染色質電荷發(fā)生變化從而促進染色質解螺旋（圖1）。隨后，核膜和顆粒膜溶解，胞漿中大量抗菌蛋白附著于解聚的染色質上形成網(wǎng)狀結構，最終被釋放到胞外。盡管調節(jié)NETosis的細胞信號途徑尚未完全明確，但有研究顯示NETosis的啟動依賴于PAD4的催化。
圖1. NETs的形成過程（圖片來自《Oncogene》）
NETosis與疾病
01
NETs與自生免疫性疾病
02
NETs與血栓形成
血管損傷時，血漿中的血小板、白細胞、內皮細胞和凝血蛋白會被迅速激活而產(chǎn)生血栓。隨著血栓堆積越來越多，會阻礙血液循環(huán)，導致器官組織缺血而受損，嚴重時可致命。過度激活NETs也可引發(fā)血栓形成。NETs可通過不同的機制促進血栓形成，其負電荷表面能激活凝血內源性通路，NETs上的組織因子（Tissue Factor ，TF）可激活凝血外源性通路，而組蛋白Histone可激活血小板，抑制凝血調節(jié)素，促進血小板聚集和血栓形成。
03
NETs與腫瘤
研究發(fā)現(xiàn)，NETs可能以多種方式影響局部癌癥的生長和進展。NE等蛋白的釋放可以促進腫瘤的生長、發(fā)展和腫瘤細胞的遷移。血管生成可直接通過IL-8或通過基質金屬蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase 9，MMP9）觸發(fā)的細胞外基質釋放血管內皮生長因子來刺激。此外，NETs能補充額外的中性粒細胞，助長促炎環(huán)境，通過IL-8級聯(lián)反應，促進血管生成和腫瘤生長。
圖2. NETs在腫瘤生長及進展中的作用（圖片來自《Oncogene》）
NETosis、鐵死亡、細胞凋亡、細胞焦亡的比較
NETosis相關靶分子
往期回顧