在之前的專題中，介紹了細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡及鐵死亡與癌癥的關(guān)聯(lián)。本期專題，我們將介紹多聚ADP-核糖聚合酶1（PARP-1）介導(dǎo)的細(xì)胞死亡與癌癥的關(guān)聯(lián)。

PARP-1介導(dǎo)的細(xì)胞死亡（Parthanatos）

Parthanatos是一種依賴PARP-1的新型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。ROS、紫外線照射、烷化裂等可導(dǎo)致PARP-1的過(guò)度激活和Parthanatos的發(fā)生（圖1）。Parthanatos的過(guò)程不同于細(xì)胞凋亡和其他調(diào)節(jié)性壞死。主要表現(xiàn)為：當(dāng)Parthanatos發(fā)生時(shí)，PARP-1異常激活，產(chǎn)生大量對(duì)細(xì)胞有毒性作用的聚ADP核糖（Par）；ATP和NADPH水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體膜去極化，釋放AIF，AIF與MIF形成復(fù)合物后進(jìn)入細(xì)胞核；AIF/MIF復(fù)合物促使染色質(zhì)在核內(nèi)凝結(jié)并產(chǎn)生大量DNA片段（15?KB到50?KB）。Parthanatos的發(fā)生依賴于PARP-1的過(guò)度激活，而半胱天冬酶（Caspase）不參與這一過(guò)程。PARP-1抑制劑或PARP-1基因缺失可以完全阻斷Parthanatos的發(fā)生，而Caspase抑制劑不能抑制Parthanatos的發(fā)生。

圖1. PARP-1介導(dǎo)Parthanatos的發(fā)生

（圖片來(lái)自《Genetics and Molecular Biology》）

Parthanatos與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)聯(lián)

Parthanatos通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮作用，并在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮多效性作用。其級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵因子已被證實(shí)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)聯(lián)。

PARP-1在腫瘤發(fā)生中的作用

PARP-1對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展具有兩面性。一方面，在快速增殖、放療或化療的過(guò)程中，DNA容易被破壞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。PARP-1最重要的功能之一是參與DNA修復(fù)，這有利于腫瘤細(xì)胞的生存。因此，通過(guò)抑制PARP-1的活性可以達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的。另一方面，Parthanatos的發(fā)生主要來(lái)自PARP-1的異常激活，因此它也可以通過(guò)增強(qiáng)PARP-1的活性來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中Parthanatos的發(fā)生。由于PARP-1參與許多DNA修復(fù)途徑和基因組穩(wěn)定性的維持，PARP-1活性的調(diào)節(jié)可作為相關(guān)癌癥臨床治療的重要手段。

一項(xiàng)研究對(duì)8000多個(gè)腫瘤樣本中PARP-1基因的表達(dá)進(jìn)行了微陣列分析。結(jié)果顯示PARP-1在乳腺癌癥、卵巢癌癥、子宮內(nèi)膜癌癥、肺癌癥、皮膚癌癥和非霍奇金淋巴瘤的表達(dá)水平高于同等數(shù)量的正常組織，這說(shuō)明PARP-1與上述腫瘤密切相關(guān)。通過(guò)構(gòu)建PARP-1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)PARP-1敲除小鼠的上皮癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。其機(jī)制是下調(diào)PARP-1蛋白水平可以抑制NF-κB的活性和NF-κB調(diào)節(jié)的促腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá)。此外，PARP-1基因敲除小鼠可以顯著降低由AOM和DSS聯(lián)合誘導(dǎo)的大腸癌的發(fā)病率。另通過(guò)機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)PARP-1蛋白水平可以通過(guò)抑制cyclin D和STAT3的表達(dá)來(lái)抑制誘導(dǎo)性大腸癌的發(fā)生。

AIF在腫瘤發(fā)生中的作用

AIF的轉(zhuǎn)移發(fā)生在Par積聚的下游，是Parthanatos的關(guān)鍵步驟。之前的研究表明，AIF在控制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在裸鼠原位移植瘤中，AIF的下調(diào)有助于促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程，從而通過(guò)PTEN（一種腫瘤抑制物）的氧化失活促進(jìn)癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在氧化應(yīng)激等病理?xiàng)l件下，AIF表達(dá)降低導(dǎo)致氧化應(yīng)激介導(dǎo)的PTEN活性失活，以及癌細(xì)胞中Akt、GSK-3β和WNT/β-catenin的激活增強(qiáng)，最終導(dǎo)致EMT的激活和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，據(jù)報(bào)道，AIF可以改善腫瘤的治療耐藥性。AIF的下調(diào)誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌的化療耐藥性和人類T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)輻射的耐藥性?？傊珹IF通過(guò)保護(hù)PTEN、抑制EMT以及抑制治療耐藥性來(lái)負(fù)調(diào)控腫瘤發(fā)生。因此，AIF可能是抗癌治療的潛在靶點(diǎn)。

MIF在腫瘤發(fā)生中的作用

MIF被認(rèn)為是Parthanatos過(guò)程中必不可少的一種蛋白，可導(dǎo)致Parthanatos中的廣泛發(fā)生的DNA斷裂。目前，人們普遍認(rèn)為MIF通過(guò)幾種不同的機(jī)制在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。首先，MIF可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞自分泌和旁分泌作用中幾種促炎分子的表達(dá)，如IL-6、IL-8、COX2和TLR4，從而促進(jìn)腫瘤的增殖和進(jìn)展。其次，MIF有助于免疫逃逸機(jī)制，并通過(guò)抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞來(lái)塑造腫瘤微環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤的侵襲性。第三，MIF通過(guò)誘導(dǎo)bFGF、VEGF和HIF-1參與血管生成，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展。第四，MIF通過(guò)減少E-cad表達(dá)來(lái)促進(jìn)EMT，從而增加腫瘤轉(zhuǎn)移行為。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，MIF在幾乎所有類型的人類癌癥組織中高表達(dá)，并與腫瘤發(fā)展的所有階段有關(guān)，包括乳腺癌癥、結(jié)腸癌、癌癥、前列腺癌癥和宮頸癌癥?？傊?，MIF通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生，阻斷MIF信號(hào)可以減少癌癥的形成和進(jìn)展。

Parthanatos與腫瘤治療方向

Parthanatos通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮作用，并在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮多效性作用。其級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵因子已被證實(shí)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)聯(lián)。

癌癥治療中靶向PARP-1

目前科研和臨床治療中，常用靶向PARP-1的抑制劑和激活劑，通過(guò)調(diào)節(jié)PARP-1的活性來(lái)調(diào)控Parthanatos的發(fā)生，以找到癌癥的途徑。目前常用的PARP-1抑制劑包括Olaparib，Niraparib，Rucaparib，Talazoparib和Veliparib，這些均已獲批用于BRCA1/2基因突變的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌的癌癥治療?；赑ARP-1對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的兩面性，一些PARP-1的激活劑也被用于癌癥治療研究。β-Lapachone，一種從拉帕喬樹(shù)皮中獲得的天然產(chǎn)物，通過(guò)NQO1/ROS介導(dǎo)的RIPK1-PARP1-AIF途徑誘導(dǎo)Parthanatos，促進(jìn)肝癌細(xì)胞死亡。添加PARP-1特異性抑制劑可阻斷β-Lapachone誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，一種從木槿中提取的可誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的天然化學(xué)物質(zhì)，6脫氧鬼臼毒素（DPT），在體外能誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡，在體內(nèi)可抑制異種移植膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，并伴有PARP-1表達(dá)上調(diào)、Par細(xì)胞質(zhì)積累和AIF核轉(zhuǎn)位等與Parthanatos相關(guān)的生化事件。

癌癥治療中靶向AIF

如前所述，AIF抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。到目前為止，幾種AIF靶向治療藥物（BZL101、Atiprimod、Flavopiridol）已用于抗癌治療。BZL101是植物半枝蓮的提取物，可促進(jìn)AIF的易位，并特異性誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞（而非正常細(xì)胞）的細(xì)胞死亡。對(duì)晚期癌癥患者進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)證明，BZL101治療癌癥是安全可行的。Atiprimod具有抗炎和抗血管生成特性，目前正在通過(guò)促進(jìn)線粒體釋放AIF來(lái)治療轉(zhuǎn)移性類癌和難治性多發(fā)性骨髓瘤。此外，一項(xiàng)研究報(bào)告了激活A(yù)IF有可能改善乳腺癌癥化療效果。總之，靶向AIF可能是一種通過(guò)誘導(dǎo)Parthanatos來(lái)根除腫瘤的優(yōu)化的創(chuàng)新策略，迫切需要進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究以及更多更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

癌癥治療中靶向MIF

MIF是一種潛在的靶向分子，它在Parthanatos通路及腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，抑制MIF可作為癌癥治療的新方向。目前，MIF靶向抑制主要分為三類：（1）使用MIF的抗體阻斷MIF-CD74相互作用；（2）使用拮抗劑阻斷MIF與CD74的結(jié)合和細(xì)胞內(nèi)的相互作用，破壞MIF互變異構(gòu)酶活性；（3）使用HSP90/HER2抑制劑，阻礙MIF穩(wěn)定性間接干擾MIF。例如，用MIF 拮抗劑ISO-1抑制MIF可阻斷MIF-CD74的結(jié)合和后續(xù)MIF功能，降低了前列腺癌DU-145細(xì)胞系的生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道CPSI-1306可抑制MIF，通過(guò)結(jié)合MIF的互變酶區(qū)域并隨后干擾MIF活性，減少了膀胱癌癥細(xì)胞中VEGF的釋放和增殖。HSP90是一種分子伴侶，可以結(jié)合MIF并保護(hù)其不被降解，而采用藥物抑制HSP90則會(huì)破壞多種人類癌癥細(xì)胞中MIF的穩(wěn)定性。研究表明HSP90抑制劑Ganetespib抑制MIF，在轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌中有臨床活性。此外，HER2的抑制可以阻斷HSP90的激活，從而導(dǎo)致HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌中MIF降解。鑒于這些結(jié)果，靶向MIF可能是一種有潛力的治療方法。

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往期回顧

細(xì)胞死亡與癌癥（一）

細(xì)胞死亡與癌癥（二）