在之前的專題中，介紹了細胞壞死、細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡及鐵死亡與癌癥的關聯(lián)。本期專題，我們將介紹多聚ADP-核糖聚合酶1（PARP-1）介導的細胞死亡與癌癥的關聯(lián)。

PARP-1介導的細胞死亡（Parthanatos）

Parthanatos是一種依賴PARP-1的新型調節(jié)性細胞死亡方式。ROS、紫外線照射、烷化裂等可導致PARP-1的過度激活和Parthanatos的發(fā)生（圖1）。Parthanatos的過程不同于細胞凋亡和其他調節(jié)性壞死。主要表現(xiàn)為：當Parthanatos發(fā)生時，PARP-1異常激活，產生大量對細胞有毒性作用的聚ADP核糖（Par）；ATP和NADPH水平降低，進而導致線粒體膜去極化，釋放AIF，AIF與MIF形成復合物后進入細胞核；AIF/MIF復合物促使染色質在核內凝結并產生大量DNA片段（15?KB到50?KB）。Parthanatos的發(fā)生依賴于PARP-1的過度激活，而半胱天冬酶（Caspase）不參與這一過程。PARP-1抑制劑或PARP-1基因缺失可以完全阻斷Parthanatos的發(fā)生，而Caspase抑制劑不能抑制Parthanatos的發(fā)生。

圖1. PARP-1介導Parthanatos的發(fā)生

（圖片來自《Genetics and Molecular Biology》）

Parthanatos與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關聯(lián)

Parthanatos通過級聯(lián)反應發(fā)揮作用，并在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮多效性作用。其級聯(lián)反應中的關鍵因子已被證實與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關聯(lián)。

PARP-1在腫瘤發(fā)生中的作用

PARP-1對腫瘤發(fā)生發(fā)展具有兩面性。一方面，在快速增殖、放療或化療的過程中，DNA容易被破壞，導致腫瘤細胞凋亡。PARP-1最重要的功能之一是參與DNA修復，這有利于腫瘤細胞的生存。因此，通過抑制PARP-1的活性可以達到誘導腫瘤細胞凋亡的目的。另一方面，Parthanatos的發(fā)生主要來自PARP-1的異常激活，因此它也可以通過增強PARP-1的活性來抑制腫瘤細胞的增殖，從而導致腫瘤細胞中Parthanatos的發(fā)生。由于PARP-1參與許多DNA修復途徑和基因組穩(wěn)定性的維持，PARP-1活性的調節(jié)可作為相關癌癥臨床治療的重要手段。

一項研究對8000多個腫瘤樣本中PARP-1基因的表達進行了微陣列分析。結果顯示PARP-1在乳腺癌癥、卵巢癌癥、子宮內膜癌癥、肺癌癥、皮膚癌癥和非霍奇金淋巴瘤的表達水平高于同等數(shù)量的正常組織，這說明PARP-1與上述腫瘤密切相關。通過構建PARP-1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)PARP-1敲除小鼠的上皮癌風險顯著降低。其機制是下調PARP-1蛋白水平可以抑制NF-κB的活性和NF-κB調節(jié)的促腫瘤相關蛋白的表達。此外，PARP-1基因敲除小鼠可以顯著降低由AOM和DSS聯(lián)合誘導的大腸癌的發(fā)病率。另通過機理研究發(fā)現(xiàn)，下調PARP-1蛋白水平可以通過抑制cyclin D和STAT3的表達來抑制誘導性大腸癌的發(fā)生。

AIF在腫瘤發(fā)生中的作用

AIF的轉移發(fā)生在Par積聚的下游，是Parthanatos的關鍵步驟。之前的研究表明，AIF在控制腫瘤侵襲和轉移方面發(fā)揮著至關重要的作用。在裸鼠原位移植瘤中，AIF的下調有助于促進上皮-間充質轉化（EMT）過程，從而通過PTEN（一種腫瘤抑制物）的氧化失活促進癌癥細胞的轉移。在氧化應激等病理條件下，AIF表達降低導致氧化應激介導的PTEN活性失活，以及癌細胞中Akt、GSK-3β和WNT/β-catenin的激活增強，最終導致EMT的激活和癌細胞的轉移。此外，據(jù)報道，AIF可以改善腫瘤的治療耐藥性。AIF的下調誘導非小細胞肺癌的化療耐藥性和人類T細胞淋巴瘤對輻射的耐藥性?？傊珹IF通過保護PTEN、抑制EMT以及抑制治療耐藥性來負調控腫瘤發(fā)生。因此，AIF可能是抗癌治療的潛在靶點。

MIF在腫瘤發(fā)生中的作用

MIF被認為是Parthanatos過程中必不可少的一種蛋白，可導致Parthanatos中的廣泛發(fā)生的DNA斷裂。目前，人們普遍認為MIF通過幾種不同的機制在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。首先，MIF可調節(jié)癌細胞自分泌和旁分泌作用中幾種促炎分子的表達，如IL-6、IL-8、COX2和TLR4，從而促進腫瘤的增殖和進展。其次，MIF有助于免疫逃逸機制，并通過抑制細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞來塑造腫瘤微環(huán)境，從而導致腫瘤的侵襲性。第三，MIF通過誘導bFGF、VEGF和HIF-1參與血管生成，從而促進腫瘤生長和進展。第四，MIF通過減少E-cad表達來促進EMT，從而增加腫瘤轉移行為。實驗和臨床研究表明，MIF在幾乎所有類型的人類癌癥組織中高表達，并與腫瘤發(fā)展的所有階段有關，包括乳腺癌癥、結腸癌、癌癥、前列腺癌癥和宮頸癌癥?？傊?，MIF通過多種機制促進腫瘤發(fā)生，阻斷MIF信號可以減少癌癥的形成和進展。

Parthanatos與腫瘤治療方向

Parthanatos通過級聯(lián)反應發(fā)揮作用，并在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮多效性作用。其級聯(lián)反應中的關鍵因子已被證實與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關聯(lián)。

癌癥治療中靶向PARP-1

目前科研和臨床治療中，常用靶向PARP-1的抑制劑和激活劑，通過調節(jié)PARP-1的活性來調控Parthanatos的發(fā)生，以找到癌癥的途徑。目前常用的PARP-1抑制劑包括Olaparib，Niraparib，Rucaparib，Talazoparib和Veliparib，這些均已獲批用于BRCA1/2基因突變的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌的癌癥治療?；赑ARP-1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的兩面性，一些PARP-1的激活劑也被用于癌癥治療研究。β-Lapachone，一種從拉帕喬樹皮中獲得的天然產物，通過NQO1/ROS介導的RIPK1-PARP1-AIF途徑誘導Parthanatos，促進肝癌細胞死亡。添加PARP-1特異性抑制劑可阻斷β-Lapachone誘導的細胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，一種從木槿中提取的可誘導癌細胞死亡的天然化學物質，6脫氧鬼臼毒素（DPT），在體外能誘導膠質瘤細胞死亡，在體內可抑制異種移植膠質瘤的生長，并伴有PARP-1表達上調、Par細胞質積累和AIF核轉位等與Parthanatos相關的生化事件。

癌癥治療中靶向AIF

如前所述，AIF抑制腫瘤細胞增殖和轉移。到目前為止，幾種AIF靶向治療藥物（BZL101、Atiprimod、Flavopiridol）已用于抗癌治療。BZL101是植物半枝蓮的提取物，可促進AIF的易位，并特異性誘導癌癥細胞（而非正常細胞）的細胞死亡。對晚期癌癥患者進行的一期臨床試驗證明，BZL101治療癌癥是安全可行的。Atiprimod具有抗炎和抗血管生成特性，目前正在通過促進線粒體釋放AIF來治療轉移性類癌和難治性多發(fā)性骨髓瘤。此外，一項研究報告了激活AIF有可能改善乳腺癌癥化療效果?？傊邢駻IF可能是一種通過誘導Parthanatos來根除腫瘤的優(yōu)化的創(chuàng)新策略，迫切需要進行進一步的深入研究以及更多更大規(guī)模的臨床試驗。

癌癥治療中靶向MIF

MIF是一種潛在的靶向分子，它在Parthanatos通路及腫瘤發(fā)生中發(fā)揮關鍵作用。因此，抑制MIF可作為癌癥治療的新方向。目前，MIF靶向抑制主要分為三類：（1）使用MIF的抗體阻斷MIF-CD74相互作用；（2）使用拮抗劑阻斷MIF與CD74的結合和細胞內的相互作用，破壞MIF互變異構酶活性；（3）使用HSP90/HER2抑制劑，阻礙MIF穩(wěn)定性間接干擾MIF。例如，用MIF 拮抗劑ISO-1抑制MIF可阻斷MIF-CD74的結合和后續(xù)MIF功能，降低了前列腺癌DU-145細胞系的生長。據(jù)報道CPSI-1306可抑制MIF，通過結合MIF的互變酶區(qū)域并隨后干擾MIF活性，減少了膀胱癌癥細胞中VEGF的釋放和增殖。HSP90是一種分子伴侶，可以結合MIF并保護其不被降解，而采用藥物抑制HSP90則會破壞多種人類癌癥細胞中MIF的穩(wěn)定性。研究表明HSP90抑制劑Ganetespib抑制MIF，在轉移性HER2陽性乳腺癌中有臨床活性。此外，HER2的抑制可以阻斷HSP90的激活，從而導致HER2過度表達的乳腺癌中MIF降解。鑒于這些結果，靶向MIF可能是一種有潛力的治療方法。

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