銅死亡是一種銅依賴性的細胞死亡方式。不同于其他已知的細胞死亡方式，銅死亡是由過度積累的銅離子導致硫辛?；鞍桩惓＞奂?，介導細胞毒性應激而最終導致細胞死亡。銅在癌細胞內過度積累可介導癌細胞死亡，因而靶向銅的治療方案在癌癥治療中極具潛力。銅死亡概念的發(fā)現依賴于對具有抗腫瘤作用的銅離子載體的研究。隨著銅死亡概念的引入，越來越多的研究人員致力于探索其與腫瘤的關系。然而，由于生物學證據和實驗驗證不足，這些研究僅間接證明了銅死亡與癌癥之間的聯系。目前，關于銅死亡與癌癥關聯的研究多是基于銅在癌癥發(fā)生發(fā)展中的關鍵作用。

腫瘤細胞中銅離子的分布

許多觀察結果表明，與健康組織相比，腫瘤組織需要更高水平的銅。銅作為線粒體細胞色素c氧化酶的輔因子，是細胞分裂所必需的能量需求。因此，快速分裂的癌癥細胞對銅的需求更高。據報道，癌癥動物模型和癌癥患者的腫瘤組織或血清中銅濃度呈現升高趨勢，包括乳腺癌、肺癌、胃腸道癌、口腔癌、甲狀腺癌、膽囊癌和婦科癌等。

圖1. 腫瘤細胞中銅的分布

（圖片來自《Nat Rev Cancer》雜志）

銅離子與癌癥信號通路

銅離子是一種機體不可或缺的過渡金屬，通過結合和激活多種信號通路中的關鍵分子，可直接或間接影響腫瘤發(fā)生、腫瘤生長、腫瘤遷移、血管生成和腫瘤代謝。

圖2. 銅和癌癥信號通路

（圖片來自《Mol. Cancer》雜志）

如圖2，銅離子通過作用于磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）-布魯東氏酪氨酸激酶（AKT）信號通路的不同分子而引起下游激活。一方面，銅可以直接激活PI3K，從而介導下游AKT激活。另一方面，銅與丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1（PDK1）的組氨酸117和203位點結合，介導AKT的激活。銅觸發(fā)的AKT激活可進一步催化叉頭框蛋白O1（FoxO1a）和叉頭框蛋白O4（FoxO4）的磷酸化和亞細胞再分配，促進腫瘤發(fā)生。而絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路的激活也依賴于銅離子的存在，銅可以直接與絲裂原激活蛋白激酶激酶1（MEK1）結合以促進細胞外信號調節(jié)激酶（ERK1/2）的磷酸化，并進一步激活下游的c-Jun氨基端激酶（JNK）以調節(jié)腫瘤生長。此外自噬通路也可以促進癌癥細胞的存活，并直接受到銅離子的影響。銅直接結合Unc-51樣自噬激活激酶（ULK），并作為其調節(jié)因子促進自噬相關蛋白（ATG13）的磷酸化和激活，導致自噬復合物的形成并最終導致腫瘤生長。

除了與通路中的重要蛋白質直接作用外，銅在癌癥信號通路和癌癥特性中也起著間接作用。銅離子通過促進Notch配體Jagged1在細胞表面的脫落進而促進腫瘤細胞遷移。大量報道表明，銅離子與腫瘤血管生成密切相關，這取決于銅與低氧誘導因子1α（HIF-1α）相關信號通路之間的相互作用。銅通過介導HIF-1α與其靶基因啟動子的關鍵基序結合，從而上調HIF-1α靶基因的表達。即使在常氧條件下，銅也可以通過增加HIF-1α的穩(wěn)定性，促進血管內皮生長因子（VEGF）等靶基因的表達，從而導致腫瘤血管生成。磷酸二酯酶3B（PDE3B）是一種降解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的磷酸二酯酶，銅可通過與PDE3B的半胱氨酸殘基相互作用來調節(jié)脂肪分解。此外，銅還可以抑制核糖體蛋白S6激酶β1（S6K1）及其下游糖酵解相關分子，如葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）、M2-型丙酮酸激酶（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）的表達，通過調控腫瘤代謝而抑制腫瘤生長。

靶向銅死亡的腫瘤治療策略

綜上所述，癌癥發(fā)生和發(fā)展離不開銅。相較于正常組織和細胞，腫瘤組織和細胞對于銅的需求量更大，然而有趣的是胞內過度的銅積累卻可通過介導銅死亡來靶向殺死腫瘤細胞，因此銅離子載體可能成為抗癌藥物且具有應用前景。

銅離子載體伊利司莫（ES）和雙硫侖（DSF）可通過將銅離子轉移到腫瘤細胞和線粒體中來誘導腫瘤細胞死亡，被用于臨床實驗中，然而在大多數臨床實驗中未顯示出良好的療效。目前，將銅離子與銅離子載體結合的納米藥物正被廣泛研究，以期通過銅死亡靶向腫瘤細胞，更為精準的殺傷腫瘤細胞。

另外，銅離子載體可能對線粒體代謝水平較高的腫瘤更有效，而其他誘導腫瘤線粒體高呼吸狀態(tài)的藥物與銅離子載體聯合治療也是一個潛在的治療方向。一些耐藥腫瘤表現出較高的線粒體代謝狀態(tài)。在順鉑或5-氟尿嘧啶化療或抗表皮生長因子受體（EGFR）或抗B細胞淋巴瘤因子2（BCL-2）靶向治療的某些耐藥腫瘤中，線粒體呼吸水平較高，這被認為與耐藥性有關，故銅離子載體可與作用于EGFR或BCL-2的小分子靶向制劑聯合使用。另外，研究發(fā)現在ES的III期臨床試驗中，實驗組和對照組之間的療效沒有統計學差異，而在血清LDH水平較低的患者中，ES的療效在兩組之間存在差異。因此，對于線粒體代謝狀態(tài)較高的腫瘤，銅離子載體還可與酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和PI等靶向治療劑聯合使用，LDH可分別作為預測因子和預后指標，指導給藥前后的治療。

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