細(xì)胞侵入性死亡（Entosis）是2007年提出的一種非凋亡細(xì)胞死亡方式。這種死亡方式的特征是一個(gè)活細(xì)胞（內(nèi)化細(xì)胞）主動侵入另一個(gè)鄰近的同類型活細(xì)胞（宿主細(xì)胞）形成CIC（cell-in-cell）結(jié)構(gòu)。Entosis的誘因包括錨定獨(dú)立性、異常增殖和代謝應(yīng)激等。細(xì)胞粘附和細(xì)胞骨架重排途徑（如肌球蛋白、RhoA和ROCK）以及其他信號分子和調(diào)節(jié)因子（如CDC42）在調(diào)節(jié)Entosis中發(fā)揮重要作用。Entosis內(nèi)外兩個(gè)細(xì)胞的命運(yùn)有多種可能性（圖1），內(nèi)化細(xì)胞最常見的命運(yùn)是死亡，通過宿主細(xì)胞溶酶體途徑介導(dǎo)內(nèi)化細(xì)胞死亡，而小部分內(nèi)化細(xì)胞能在宿主細(xì)胞內(nèi)存活，被重新釋放，還有些能在宿主細(xì)胞內(nèi)完成分裂增殖。

圖1. Entosis過程中內(nèi)外細(xì)胞的命運(yùn)

（圖片來自《Cancers》）

Entosis在癌癥中廣泛存在

Entosis是腫瘤細(xì)胞中普遍存在的細(xì)胞生理現(xiàn)象，在多種癌癥中都有觀察到，包括乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、頭頸部和肺小細(xì)胞癌等。Entosis在液體來源的樣品中尤為常見，例如胸腔積液、腹水（小鼠埃立克腹水癌）、尿液和轉(zhuǎn)移性乳腺癌滲出液等。

Entosis對于腫瘤的雙重作用

2020年發(fā)表在《Elife》的研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)去粘連或異常有絲分裂可觸發(fā)Entosis。有絲分裂引發(fā)的Entosis與細(xì)胞分裂過程中細(xì)胞去粘連和變圓有關(guān)，可通過抑制Cdc42或Rap1或通過前中期阻滯來誘導(dǎo)。RhoA可驅(qū)動ROCK依賴性肌球蛋白的激活來誘導(dǎo)Entosis的發(fā)生，其在基質(zhì)去粘連和有絲分裂誘導(dǎo)的Entosis中都具有重要作用。無論觸發(fā)機(jī)制如何，Entosis都能促進(jìn)內(nèi)化細(xì)胞死亡和宿主細(xì)胞獲取營養(yǎng)以及多核化。從內(nèi)化細(xì)胞的角度來看，Entosis是腫瘤細(xì)胞間的“自相殘殺”，可通過驅(qū)動內(nèi)化細(xì)胞死亡來抑制腫瘤細(xì)胞生長，但是同樣的過程從宿主細(xì)胞的角度來看，Entosis具有促腫瘤作用。一方面內(nèi)化細(xì)胞可為宿主細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，另一方面Entosis可以破壞宿主細(xì)胞分裂，有可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。（圖2）

圖2. Entosis的誘因及對于腫瘤的雙重作用

（圖片來自《Elife》）

Entosis與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸

腫瘤細(xì)胞能夠以多種方式逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，近期的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞能夠以CIC的結(jié)構(gòu)在化療中存活。將不同腫瘤細(xì)胞系（乳腺癌細(xì)胞、結(jié)直腸癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞等）與激活的T細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，當(dāng)T細(xì)胞被激活時(shí)，腫瘤細(xì)胞會進(jìn)入其他腫瘤細(xì)胞內(nèi)，形成CIC結(jié)構(gòu)，從而為內(nèi)化的腫瘤細(xì)胞提供了物理屏障，阻隔了T細(xì)胞釋放的毒性因子（穿孔素和顆粒酶B等），幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。一段時(shí)間后，內(nèi)化的腫瘤細(xì)胞還能恢復(fù)單個(gè)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并保持免疫原性，可誘導(dǎo)癌癥復(fù)發(fā)。

Entosis與癌癥的不良預(yù)后

Entosis也與多種癌癥的不良預(yù)后有關(guān)。最近發(fā)表在《Gastroenterology》的研究發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中CIC的主要形式為Entosis，其與腫瘤侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)（圖3）。單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）結(jié)果表明癌細(xì)胞可利用Entosis產(chǎn)生高度侵襲性的亞群，內(nèi)生形成細(xì)胞中幾種致癌基因均呈上調(diào)表達(dá)，在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出更高的致癌特性。另外研究中發(fā)現(xiàn)一種Entosis相關(guān)基因—神經(jīng)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因1（NET1）在PDAC進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，并與不良預(yù)后密切相關(guān)。

圖3. Entosis促進(jìn)PDAC進(jìn)展的機(jī)制

（圖片來自《Gastroenterology》）

云克隆關(guān)聯(lián)產(chǎn)品

往期回顧

細(xì)胞死亡與癌癥（一）

細(xì)胞死亡與癌癥（二）

細(xì)胞死亡與癌癥（三）

細(xì)胞死亡與癌癥（四）

細(xì)胞死亡與癌癥（五）